Thuốc chống trầm cảm.

Venlafaxin được hấp thu tốt và chịu chuyển hóa bước đầu mạnh. Nồng độ venlafaxin đỉnh trong huyết tương trung bình từ khoảng 33 đến 172ng/ml sau khi dùng liều đơn từ 25 đến 150mg, và đạt được trong khoảng 2,4 giờ. Venlafaxin bị chuyển hóa mạnh ở gan. O-desmethyl venlafaxin là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu của venlafaxin. Thời gian bán phân bố trung bình của venlafaxin và O-desmethyl venlafaxin tương ứng vào khoảng 5 và 11 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình của O-desmethyl venlafaxin trong huyết tương từ khoảng 61 đến 325ng/ml và đạt được sau khoảng 4,3 giờ. Nồng độ trong huyết tương của venlafaxin và O-desmethyl venlafaxin nói chung rất tương ứng với liều dùng. Dưới 35% venlafaxin và O-desmethyl venlafaxin gắn với protein huyết tương (khoảng 27% venlafaxin và 30% O-desmethyl venlafaxin gắn với protein huyết tương). Như vậy sẽ không có tương tác thuốc do venlafaxin gắn với protein.

Venlafaxin và các chất chuyển hóa của nó bài tiết chủ yếu qua thận. Khoảng 87% liều venlafaxin được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 48 giờ cả dưới dạng venlafaxin không đổi, dạng O-desmethyl venlafaxin không liên hợp, O-desmethyl venlafaxin liên hợp và các chất chuyển hóa phụ khác.

Các dữ liệu lâm sàng liên quan đến hấp thu/chuyển hóa/thải trừ:

Dùng venlafaxin với thức ăn làm kéo dài nhẹ thời gian đạt nồng độ đỉnh (khoảng 20-30 phút) nhưng không ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh đạt được (Cmax) hay khả năng hấp thu venlafaxin. Tương tự thức ăn không ảnh hưởng tới Cmax hay sự tạo thành O-desmethyl venlafaxin.

Tuổi và giới tính ảnh hưởng không đáng kể tới dược động học của venlafaxin. Ðã thấy hệ số thanh thải của O-desmethyl venlafaxin giảm khoảng 20% ở người trên 60 tuổi; điều này có thể là do suy giảm chức năng thận thường xảy ra ở tuổi già. Không thấy có sự tích lũy venlafaxin hay O-desmethyl venlafaxin khi dùng lâu dài cho người khỏe mạnh.

Ở một số bệnh nhân xơ gan có bù, dược động học của cả venlafaxin và O-desmethyl venlafaxin đều bị ảnh hưởng đáng kể. Sự giảm cả chuyển hóa venlafaxin và thải trừ O-desmethyl venlafaxin dẫn tới sự tăng nồng độ cả hai chất trong huyết tương. Cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này (xem Liều lượng và Cách dùng).

Người ta cho rằng tác dụng chống trầm cảm của Venlafaxin trên người liên quan tới khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy Venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó, O-desmethyl venlafaxin, là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin và norepinephrin, và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng các thuốc chống trầm cảm 3 vòng có thể làm giảm đáp ứng của các hấp thụ thể b-adrenergic sau khi dùng trường diễn. Ngược lại, venlafaxin và O-desmethylvenlafaxin làm giảm đáp ứng b-adrenergic cả sau khi dùng liều đơn cũng như khi dùng kéo dài. Kết quả đó hứa hẹn venlafaxin có thể có thời gian bắt đầu tác dụng lâm sàng nhanh hơn. Venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó tỏ ra tương đương về tác dụng toàn thể trên cả tái hấp thu dẫn truyền thần kinh và phong bế receptor.

Venlafaxin thực tế không có ái lực đối với các receptor muscarinic, histaminergic hoặc adrenergic não chuột trong ống nghiệm. Tác dụng dược lý tại các receptor này có thể liên quan đến các tác dụng phụ khác đã thấy ở các thuốc chống trầm cảm khác như các thuốc kháng cholin, các thuốc an thần, và các tác dụng trên tim mạch. Venlafaxin không có tác dụng ức chế monoamin oxidase (IMAO).

Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy venlafaxin thực tế không có ái lực đối với opiat, benzodiazepin, phencyclidin (PCP), hoặc các receptor acid N-methyl-D-aspartic. Venlafaxin cũng không gây giải phóng norepinephrin từ não. Nó cũng không có tác dụng kích thích đáng kể hệ thần kinh trung ương của loài gặm nhấm. Trong các nghiên cứu khám phá ban đầu về thuốc, venlafaxin cho thấy nó không liên quan tới sự gây nghiện kiểu kích thích hay trầm cảm đáng kể.

Các nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện để kiểm tra ảnh hưởng của venlafaxin tới hành vi của người khỏe. Kết quả của các nghiên cứu này cho thấy rằng không có sự giảm đáng kể về lâm sàng trong tâm thần vận động, khả năng nhận thức hay các hành vi phức tạp.

Venlafaxin được chỉ định để điều trị trầm cảm, gồm cả trầm cảm kèm theo lo lắng, cho cả bệnh nhân nội và ngoại trú.

Hiệu quả của venlafaxin được nghiên cứu trong các thử nghiệm 4 và 6 tuần trên các bệnh nhân trầm cảm nội và ngoại trú có chẩn đoán lâm sàng giống với rối loạn trầm cảm chủ yếu loại DSM-III hoặc DSM-III-R và những người đang ở giai đoạn trầm cảm chủ yếu có kèm và không kèm chứng u sầu.

Venlafaxin tỏ ra có hiệu quả trong các điều trị trung bình (tới 3 tháng) và dài ngày (tới 12 tháng).

Theo DSM-III-R, một giai đoạn trầm cảm chủ yếu bao hàm một tâm trạng trầm uất kéo dài hay mất sự quan tâm hay hứng thú trong tất cả, hoặc hầu hết các hoạt động, và các triệu chứng đi kèm, trong một thời gian ít nhất là hai tuần. Một giai đoạn trầm cảm chủ yếu phải gồm ít nhất từ 5 đến 9 triệu chứng kéo dài trong cùng thời gian hai tuần đó; tâm trạng trầm uất kéo dài suốt ngày, gần như ngày nào cũng có, theo ghi nhận của người bệnh hay sự theo dõi của người khác; sự giảm hứng thú trong tất cả, hoặc gần như tất cả, về các hoạt động trong ngày, hầu hết các ngày; giảm cân hoặc tăng cân đáng kể khi không ăn kiêng, hoặc giảm hay tăng sự ngon miệng hầu hết các ngày; mất ngủ hoặc ngủ nhiều hầu hết các ngày; kích thích hoặc ức chế tâm thần vận động hầu hết các ngày; mệt mỏi hoặc mất sức hầu hết các ngày; cảm giác cuộc sống vô nghĩa hay thái quá hoặc tội lỗi không thích hợp hầu hết các ngày; mất khả năng suy nghĩ hoặc tập trung hay mất quyết đoán hầu hết các ngày và nghĩ đi nghĩ lại tới cái chết, ý nghĩ tự tử trở đi trở lại mà không có một chương trình nào đặc biệt, hay một dự kiến tự tử hoặc một chương trình đặc biệt liên quan tới tự tử.

Hiệu quả của việc phối hợp venlafaxin với trị liệu co giật do điện còn chưa được đánh giá.

Dùng đường uống:

Liều khuyến cáo thông thường là 75mg/ngày chia làm 2 lần (37,5mg/lần, 2 lần mỗi ngày). Nếu sau vài tuần thấy cần tăng thêm tác dụng lâm sàng, có thể tăng liều lên tới 150mg/ngày chia làm 2 lần (75mg/lần, 2 lần mỗi ngày).

Tác dụng tấn công nhanh:

Khi cần có tác dụng tấn công nhanh, ví dụ như bệnh nhân trầm cảm nặng hoặc bệnh nhân nội trú, liều bắt đầu nên dùng là 150mg/ngày chia làm 3 lần (50mg/lần, 3 lần mỗi ngày). Sau đó có thể tăng liều mỗi ngày lên 50-75mg mỗi 2 hay 3 ngày cho tới khi đạt được đáp ứng mong muốn. Liều tối đa nên dùng là 375 mg/ngày. Liều này cần giảm dần tới liều thông thường phù hợp với đáp ứng và khả năng dung nạp của bệnh nhân.

Các liều trên đây thu được từ các thực nghiệm lâm sàng trong đó venlafaxin được sử dụng với liều từ 75 đến 375mg/ngày chia làm 2 hoặc 3 lần.

Nên dùng venlafaxin với thức ăn.

Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan:

Bệnh nhân suy thận và/hoặc suy gan cần dùng liều venlafaxin thấp hơn. Việc giảm liều dựa trên các nghiên cứu về dược động học ở những người không bị trầm cảm là điều cần hướng dẫn đầu tiên cho bệnh nhân suy thận và/hoặc suy gan. Cần giảm 50% liều hàng ngày cho bệnh nhân có chỉ số lọc cầu thần (GFR) dưới 30ml/phút. Do thời gian bán sống trong huyết tương của venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó bị kéo dài ở người bị suy thận nặng nên có thể dùng toàn bộ liều một lần cho cả ngày. Sự thanh thải bằng thẩm tách máu của cả venlafaxin và O-desmethyl venlafaxin trên người đều thấp. Tuy nhiên nên ngừng dùng venlafaxin cho người phải thẩm tách máu cho tới khi hoàn thành việc điều trị bằng thẩm tách. Bệnh nhân bị suy gan vừa phải với thời gian prothrombin từ 14 đến 18 giây cần phải được giảm 50% liều. Cần giảm liều xuống thấp hơn nữa đối với người bị suy gan mức độ nặng hơn.

Người già:

Không cần giảm liều cho bệnh nhân cao tuổi nếu chỉ vì họ cao tuổi. Tuy nhiên, cũng như với các thuốc chống trầm cảm khác, cần thận trọng khi điều trị cho người già. Ðối với từng cá nhân, cần đặc biệt chú ý khi tăng liều.

Ðiều trị duy trì/Kéo dài/Mở rộng:

Thầy thuốc cần định kỳ đánh giá lại sự cần thiết của việc tiếp tục dùng thuốc cho từng bệnh nhân. Nói chung với các rối loạn trầm cảm nặng cấp thì cần duy trì điều trị trong vài tháng hoặc lâu hơn. Còn chưa biết liều của thuốc chống trầm cảm cần để làm thuyên giảm bệnh có tương tự với liều để giữ và/hoặc kéo dài chức năng tuyến ức bình thường hay không. Trong những nghiên cứu venlafaxin trên lâm sàng có dùng placebo, tỉ lệ tái phát sau 12 tháng điều trị bằng venlafaxin là thấp hơn đáng kể so với placebo. Trong các nghiên cứu lâm sàng về venlafaxin, 825 bệnh nhân đã dùng thuốc từ 3 tháng trở lên, 660 bệnh nhân dùng trên 6 tháng, 373 bệnh nhân dùng từ 1 năm trở lên, và 32 người điều trị từ 2 năm trở lên.

Ngưng dùng Venlafaxin:

Mặc dù các nghiên cứu lâm sàng không thấy có chiều hướng của triệu chứng ngừng thuốc nhưng khi ngừng thuốc sau thời gian điều trị từ 1 tuần trở lên vẫn nên giảm dần liều để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện triệu chứng ngừng thuốc. Những bệnh nhân dùng venlafaxin từ 6 tuần trở lên cần được giảm dần liều trong vòng 1 tuần. Nếu có thể, bệnh nhân dùng liều cao venlafaxin nhằm có tác dụng tấn công nhanh cũng cần giảm dần liều trong vòng 1 tuần nếu cần ngừng thuốc. Cần khuyên bệnh nhân hỏi ý kiến thầy thuốc trước khi muốn dừng thuốc.

Mẫn cảm với thuốc.

Dùng cùng lúc trên bệnh nhân đang dùng chất ức chế monoamin oxidase (IMAO) (xem Chú ý đề phòng).

Thường gặp:

Các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất liên quan đến việc sử dụng venlafaxin mà không thấy có tỉ lệ tương ứng trong số các bệnh nhân điều trị bằng placebo là các rối loạn hệ thần kinh bao gồm chóng mặt, khô miệng, mất ngủ, căng thẳng, ngủ gà; các rối loạn tiêu hóa bao gồm chán ăn, táo bón, buồn nôn; rối loạn xuất tinh/khoái cảm, ra mồ hôi và suy nhược.

Mức độ thường xuyên của các tác dụng phụ này có liên quan tới liều dùng. Các tác dụng phụ nói chung giảm về mức độ và tần số khi dùng lâu dài.

Các yếu tố làm ngừng điều trị:

19% trong số 2181 bệnh nhân dùng venlafaxin trong các nghiên cứu lâm sàng phải ngừng điều trị sớm do tác dụng phụ, so với 6% bệnh nhân dùng placebo, và 22% bệnh nhân dùng thuốc so sánh. Các hiện tượng làm phải ngừng điều trị hay gặp nhất ở nhóm dùng venlafaxin gồm có các rối loạn về thần kinh, chủ yếu là ngủ gà (4%), mất ngủ (4%), chóng mặt (3%), căng thẳng (3%), khô miệng (2%), và lo lắng (2%), trầm cảm (1%); các rối loạn về tiêu hóa, chủ yếu là buồn nôn (6%), nôn (1%) chán ăn (1%), táo bón (1%); các rối loạn của toàn cơ thể, chủ yếu là đau đầu (3%) và suy nhược (2%); rối loạn về da, chủ yếu là ra mồ hôi (2%); và điều tiết bất thường (1%); rối loạn về đường niệu, gồm mất khả năng (2% số nam giới) và rối loạn xuất tinh/khoái cảm (1%).

Các hiện tượng quan sát được trong quá trình đánh giá venlafaxin trên lâm sàng:

2181 bệnh nhân đã được dùng venlafaxin trong quá trình thử nghiệm lâm sàng pha II và III. Các triệu chứng không lường trước gắn với việc sử dụng này được các nhà nghiên cứu lâm sàng ghi lại bằng các từ mô tả do họ tự chọn. Như vậy không thể đánh giá một cách có ý nghĩa về tỷ lệ các tác dụng phụ xảy ra đối với từng người mà không phân nhóm trước các loại tác dụng không mong muốn để giới hạn (tức là giảm) số lượng các loại triệu chứng đã tiêu chuẩn hóa.

Trong các bảng dưới đây, một hệ danh pháp tiêu chuẩn (Costart) đã được dùng để phân loại các tác dụng phụ ghi được. Như vậy tần số xuất hiện biểu thị tỷ lệ một loại triệu chứng xuất hiện ít nhất là một lần trong khi đang dùng venlafaxin của một người. Tất cả các triệu chứng được ghi lại đều được sử dụng trừ khi các nhà nghiên cứu cho rằng không liên quan đến thuốc. Nếu thuật ngữ Costart dùng cho một triệu chứng quá chung chung đến nỗi không mang lại thông tin gì thì sẽ được thay thế bằng một thuật ngữ mang nhiều thông tin hơn. Cần phải nhấn mạnh rằng mặc dù các triệu chứng được ghi lại chỉ xảy ra trong quá trình điều trị bằng venlafaxin, nhưng chúng không nhất thiết là do kết quả của điều trị.

Các triệu chứng được tiếp tục phân loại thành các loại theo hệ thống cơ thể và được số hóa theo thứ tự tần số giảm dần với các định nghĩa sau: Loại 1 là các tác dụng phụ xảy ra trong một hoặc nhiều lần với ít nhất 1/100 bệnh nhân; Loại 2 là các tác dụng phụ xảy ra với từ 1/1000 đến 1/100 bệnh nhân; Loại 3 là các tác dụng phụ xảy ra với * Tỷ lệ ≥ 3%

Toàn cơ thể: Loại 1: Suy nhược*, ớn lạnh, đau đầu*, đau, đau bụng*, đau lưng, đau ngực; Loại 2: Chướng bụng, phù mặt, phù nói chung, sốt, nhiễm trùng, khó chịu, cứng cổ, đau ngực dưới xương ức, đau cổ, kết quả xét nghiệm không bình thường, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, hội chứng cúm; Loại 3: Phản ứng dị ứng, nhiễm nấm Candida, ung thư, thuốc không có tác dụng, dùng quá liều có chủ định, đau hông, hội chứng ngừng thuốc, phản ứng trầm trọng, hôi miệng, cơ thể có mùi, gây hậu quả khó chịu, bị thương bất ngờ, bị thương có chủ định.

Hệ tim mạch: Loại 1: Tăng huyết áp*, hạ huyết áp tư thế, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, giãn mạch; Loại 2: Ðiện tim không bình thường, ngoại tâm thu thất, huyết áp thấp, đau nửa đầu, ngất, rối loạn mạch ngoại vi; Loại 3: loạn nhịp, tắc nghẽn tâm nhĩ thất độ 1, nhịp tim chậm xoang, nghẽn nhánh bó, ngoại tâm thu, xuất huyết, viêm tĩnh mạch, giảm ST, giãn tĩnh mạch.

Hệ tiêu hóa: Loại 1: chán ăn*, tăng cảm giác ngon miệng*, táo bón*, ỉa chảy*, khó tiêu*, ợ hơi, đầy hơi*, buồn nôn*, nôn*; Loại 2: viêm đại tràng, khó nuốt, phù lưỡi, viêm thực quản, viêm dạ dày, viêm lợi, viêm lưỡi, đại tiện máu đen, viêm miệng, rối loạn về răng, loét miệng, rối loạn trực tràng, loét dạ dày; Loại 3: áp xe quanh răng, viêm môi, lưỡi mất màu, khô miệng, viêm dạ dày ruột, rối loạn dạ dày ruột, xuất huyết lợi, xuất huyết trực tràng, nôn ra máu, tổn thương gan, kết quả xét nghiệm chức năng gan không bình thường, tăng tiết nước bọt, viêm loét miệng, phân không bình thường.

Hệ nội tiết: Loại 3: tăng hoạt động tuyến yên.

Hệ máu và bạch huyết: Loại 1: vết bầm máu: Loại 2: thiếu máu, tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng tiểu cầu; Loại 3: thiếu máu nhược sắc, tăng bạch cầu ưa base, xanh tím, bệnh hạch bạch huyết, tăng bạch cầu, tiểu cầu không bình thường, tế bào bạch huyết không bình thường.

Dinh dưỡng và chuyển hóa: Loại 1: tăng cân*, giảm cân; Loại 2: phù, phù ngoại vi, glucoza niệu, tăng cholesterol máu, tăng đường huyết, giảm kali máu, tăng phosphataza kiềm, tăng aspartat aminotransferaza (AST), khát; Loại 3: bilirubin máu, tăng nitơ urê trong máu, tăng creatinin, đái tháo đường, tăng kali máu, tăng phosphat máu, tăng acid uric huyết, hạ đường huyết, hạ phosphat máu, giảm lượng protein trong máu, tăng alanin aminotransferaza (ATL), không dung nạp rượu.

Cơ xương: Loại 1: đau cơ; Loại 2: đau khớp, nhược cơ; Loại 3: co cứng gân, rối loạn khớp, viêm bao gân, co giật cơ.

Hệ thần kinh trung ương: Loại 1: kích động*, mất trí nhớ, lo lắng*, nhầm lẫn, mất nhân cách, trầm cảm, hoa mắt chóng mặt*, giấc mơ bất thường*, dễ cảm động, tăng trương lực, giảm cảm giác, mất ngủ*, giảm tình dục, căng thẳng*, dị cảm*, ngủ gà*, suy nghĩ bất thường, run*, cứng hàm, khô miệng*, bí tiểu tiện; Loại 2: lãnh đạm, mất điều hòa, kích thích thần kinh trung ương, mất phối hợp, trạng thái phởn phơ, ảo giác, thái độ thù địch, tăng cảm, tăng vận động, giảm trương lực, tăng tình dục, phản ứng hưng cảm, giật rung cơ, loạn thần kinh, phản ứng paranoid, dị cảm quanh miệng, loạn tâm thần, rối loạn ngôn ngữ, co giật cơ, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ; Loại 3: đứng ngồi không yên, mất vận động, mất ngôn ngữ, co giật, sa sút trí tuệ, song thị, phụ thuộc thuốc, hội chứng ngoại tháp, giảm vận động, rung giật nhãn cầu, rối loạn nhân cách, tăng phản xạ, trạng thái ngơ ngẩn.

Hệ hô hấp: Loại 1: viêm hầu họng, viêm mũi, ngáp; Loại 2: hen, viêm phế quản, tăng ho, nấc, chảy máu cam, co thắt thanh quản, viêm xoang, biến đổi giọng; Loại 3: giảm oxi không khí thở vào, viêm thanh quản, rối loạn phổi.

Da và phần phụ: Loại 1: ra mồ hôi*, nổi ban*, ngứa; Loại 2: viêm nang lông, rụng lông tóc, herpes simplex, rối loạn móng, khô da, mày đay, rối loạn tóc; Loại 3: viêm da tiếp xúc, viêm da tróc vẩy, eczema, bạc tóc, rậm lông, ban dát sần, ban mụn nước, rối loạn da.

Cảm giác đặc biệt: Loại 1: điều tiết bất thường*, giãn đồng tử, thay đổi vị giác, ù tai, thị giác bất thường; Loại 2: viêm kết mạc, song thị, rối loạn thính giác, lồi mắt, rối loạn thị giác, viêm kết giác mạc, đau tai, đau mắt, loạn khứu giác, sợ ánh sáng, rối loạn phản xạ, mất vị giác, mất tầm nhìn, chảy nước mắt; Loại 3: giảm thị lực, đục thủy tinh thể, loạn sắc thị, loét giác mạc, vùng đục giác mạc, glôcôm, xuất huyết mắt, tăng thính lực, co đồng tử, phù gai thị, rối loạn đồng tử, rối loạn võng mạc, rối loạn mạch võng mạc, viêm màng mạch nho, rối loạn thủy tinh thể, khô mắt.

Niệu sinh dục: Loại 1: xuất tinh/cực khoái bất bình thường*, liệt dương*, tiểu tiện nhiều, mất khoái cảm; Loại 2: albumin niệu, đau kinh, khó tiểu tiện, xuất huyết âm đạo, tiểu tiện ra máu, nhiễm trùng đường tiết niệu, đa kinh, rối loạn kinh nguyệt, tiểu tiện đêm, đau vú, tiểu tiện không bình thường, rối loạn đường tiết niệu, tiểu gấp; Loại 3: sẩy thai, mất kinh, căng vú, to vú, tinh thể can-xi niệu, viêm bàng quang, thiểu kinh, tiểu tiện không kềm chế được, tiết sữa nữ, khí hư, ung thư vú, đa niệu, mủ niệu, rối loạn xét nghiệm, viêm âm đạo, đau bàng quang, rối loạn niệu sinh dục.