Lamivudin là thuốc kháng virus, có hoạt tính cao đối với virus viêm gan B ở mọi dòng tế bào thử nghiệm và ở những động vật thí nghiệm bị nhiễm.

– Hấp thu:

Lamivudin được hấp thu tốt từ hệ tiêu hóa, sinh khả dụng của lamivudin khi uống ở người lớn thường là từ 80-85%.

– Phân bố:

Trong các nghiên cứu đưa thuốc qua đường tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố trung bình là 1,3 lít/kg.

– Chuyển hóa:

Lamivudin thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Khả năng tương tác thuốc chuyển hóa với lamivudin thấp do chuyển hóa qua gan thấp (5-10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

– Thải trừ:

Thanh thải toàn thân trung bình của lamivudin là khoảng 0,3 lít/giờ/kg. Thời gian bán thải ghi nhận được là 5-7 giờ. Phần lớn lamivudin thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận và bài tiết tích cực (hệ thống vận chuyển cation hữu cơ). Thanh thải qua thận chiếm khoảng 70% thải trừ của lamivudin.

Lamivudin bị chuyển hoá bởi cả những tế bào nhiễm và không nhiễm thành dẫn xuất triphosphat (TP), đây là dạng hoạt động của chất gốc. Thời gian bán hủy nội tế bào của triphosphat trong tế bào gan là 17-19 giờ trong thử nghiệm in vitro. Lamivudin-TP đóng vai trò như chất nền cho polymerase của virus HBV. Sự hình thành tiếp theo của DNA của virus bị chặn lại do sự sát nhập lamivudin-TP vào chuỗi và dẫn đến kết thúc chuỗi.

Lamivudin-TP không can thiệp vào chuyển hóa desoxynucleotid ở tế bào bình thường. Nó chỉ là yếu tố ức chế yếu polymerase DNA alpha và beta của động vật có vú. Và như vậy, lamivudin-TP ít có tác dụng tới thành phần DNA tế bào của động vật có vú.

Trong thử nghiệm về khả năng thuốc tác dụng tới cấu trúc ty lạp thể, thành phần và chức năng DNA, lamivudin không có tác dụng gây độc đáng kể. Thuốc chỉ có khả năng rất thấp làm giảm thành phần DNA, không sát nhập vĩnh viễn vào DNA ty lạp thể, và không đóng vai trò chất ức chế polymerase DNA gamma của ty lạp thể.

Ðiều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ở bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên có bằng chứng sao chép của virus viêm gan siêu vi B (HBV), và tình trạng viêm gan tiến triển kèm theo một hoặc nhiều điều kiện sau đây:

– Alanin aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng gấp 2 lần hay hơn so với bình thường.

– Xơ gan.

– Bệnh gan mất bù.

– Bệnh gan dạng viêm hoại tử thể hiện trên sinh thiết.

– Tổn thương hệ miễn dịch.

– Ghép gan.

Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên:

Liều đề nghị: 100mg, mỗi ngày 1 lần.

– Bệnh nhân suy thận với độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút: cần giảm liều.

Có thể dùng thuốc trong bữa ăn hoặc cách bữa ăn.

Dùng thuốc theo sự hướng dẫn của bác sĩ vì thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định.

Nên cân nhắc ngưng sử dụng thuốc trong các trường hợp sau:

– Chắc chắn có sự chuyển dạng HBeAg và/ hoặc HBsAg huyết thanh được khẳng định ở bệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường.

– Bệnh nhân nữ mang thai trong thời gian điều trị.

– Bệnh nhân có dấu hiệu không dung nạp thuốc khi đang điều trị.

– Trường hợp lamivudin không có hiệu quả đối với bệnh nhân, theo đánh giá của bác sĩ điều trị. Ví dụ như khi nồng độ ALT huyết thanh trở về giá trị trước điều trị, hoặc tình trạng bệnh xấu đi thể hiện trên mô học gan.

Nên theo dõi sự phù hợp của bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng lamivudin.

Nếu ngừng thuốc, phải theo dõi định kỳ để phát hiện bằng chứng của viêm gan tái phát.

Suy gan: Dược động học của lamivudin không bị ảnh hưởng đáng kể bởi rối loạn chức năng gan nên không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan, trừ trường hợp có kèm theo suy thận.

Quá mẫn với lamivudin.

Tác dụng phụ hay gặp nhất là mệt mỏi, khó chịu, nhiễm trùng hô hấp, đau đầu, đau và khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

Một vài trường hợp tác dụng phụ xảy ra khi bệnh nhân dùng lamivudin (nhiễm acid lactic, gan to và gan nhiễm mỡ mức độ nặng, bệnh trầm trọng hơn sau khi điều trị, viêm tụy, sự xuất hiện của chủng virus đột biến đi kèm với việc giảm tính nhạy cảm đối với thuốc và giảm bớt tính đáp ứng với việc điều trị).

– Zidovudine là một tác nhân kháng virus có tác động mạnh in vitro với retrovirus bao gồm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).

– Zidovudine được phosphoryl hóa trên cả tế bào bị nhiễm hay không bị nhiễm thành dẫn xuất monophosphat (MP) do men thymidin kinase của tế bào. Sự phosphoryl hóa sau đó của zidovudine-MP thành dẫn xuất diphosphat và sau đó là triphosphat được xúc tác bởi men thymidin kinase của tế bào và các kinase không đặc hiệu lần lượt. Sự cạnh tranh bởi zidovudine-TP với men reverse transcriptase HIV vào khoảng 100 lần lớn hơn ADN polymerase alpha của tế bào. Sự thành lập ADN tiền virus bị ngưng trệ do sự gắn kết của zidovudine-TP vào trong chuỗi và đưa đến sự kết thúc chuỗi sau đó.

– Hấp thu:

+ Zidovudine được hấp thu tốt qua ruột và với tất cả các liều lượng được nghiên cứu, sinh khả dụng là 60-70%.

+ Chất 5′-glucuronic của zidovudine là chất chuyển hóa chính trong cả huyết tương và nước tiểu và chiếm khoảng 50-80% liều lượng được đào thải qua thận.

+ Các số liệu trên dược động học của zidovudine trên bệnh nhân suy thận hay suy gan vẫn còn hạn chế. Không có số liệu về dược động học của zidovudine ở người già.

+ Dược động học của thuốc ở trẻ em trên 5 tuổi cũng giống như trên người lớn.

– Phân bố:

+ Ở người lớn, tỉ lệ nồng độ zidovudine trong dịch não tủy so với huyết tương 2-4 giờ sau khi dùng thuốc được tìm thấy ở vào khoảng 0,5. Các số liệu còn hạn chế cho thấy rằng zidovudine đi qua nhau thai và được tìm thấy trong dịch ối và máu của thai nhi. Zidovudine cũng đã được tìm thấy trong tinh dịch.

+ Ở trẻ em, tỉ lệ trung bình nồng đọ zidovudine trong dịch não tủy/huyết tương nằm trong khoảng 0,52-0,85, như đã xác định 0,5-4 giờ khi điều trị với thuốc dùng đường uống.

Sự gắn kết với protein huyết tương tương đối thấp (43-38%) và các tương tác thuốc liên quan đến sự thay thế ở vị trí gắn kết không dự kiến trước được.

– Chuyển hoá: thuốc chuyển hoá ở gan thành chất không có hoạt tính.

– Thải trừ: thuốc thải trừ phần lớn qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 1 giờ và kéo dài hơn ở bênh nhân suy gan, suy thận.

Zidovudin là dẫn xuất thymidin, có tác dụng ức chế sự sao chép của các Retrovirus, nhất là HIV.

Cơ chế tác dụng: Zidovudin khi vào cơ thể được phosphoryl hoá 3 lần để tạo thành dạng có hoạt tính là triphosphat. Zidovudin triphosphat ức chế cạnh tranh với thymidin triphosphat của RT, nhưng vì trong cấu trúc của Zidovudin triphosphar thiếu nhóm -OH ở vị trí 3 nên dây nối phosphodiester ở vị trí 3′,5′ không được tạo thành. Vì vậy quá trình tổng hợp ADN bị kết thúc sớm.

– Ðiều trị bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).

– Ðiều trị bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển như các bệnh nhân bị AIDS hay ở giai đoạn ARC (AIDS related complex), ở bệnh nhân trưởng thành có và không có biểu hiện triệu chứng với số lượng tế bào T4 (T-helper) dưới 500/mm3 và trẻ em có nhiễm HIV có triệu chứng và mức độ suy giảm miễn dịch đáng kể thì cũng tương tự với kinh nghiệm điều trị ở người lớn.

Dùng đường uống.

Người lớn: 600mg/ngày chia làm nhiều lần (thường dùng 200 mg mỗi 8 giờ hoặc 300 mg mỗi 12 giờ).

Trẻ em:

Trẻ em từ 3 tháng đến 12 tuổi: 180 mg/m2 mỗi 6 giờ (720mg/m2/ngày), không nên vượt quá 200mg mỗi 6 giờ.

Trẻ em ≥ 12 tuồi: dùng liều như người lớn.

Ðiều chỉnh liều đối với bệnh nhân có độc tính trên máu: có thể cần thiết phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độc tính trên máu. Ðối với bệnh nhân có dự trữ tủy kém trước khi điều trị, đặc biệt trên bệnh nhân nhiễm HIV trong giai đoạn tiến triển. Nếu nồng độ hemoglobin giảm hay số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống, liều hàng ngày có thể giảm cho đến khi có bằng chứng của sự hồi phục tủy, nói cách khác, sự hồi phục có thể được tăng cường bởi một thời gian ngưng thuốc ngắn hạn. Có thể giảm một nửa liều hàng ngày và sau đó tăng thêm dần sau 2-4 tuần tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân cho đến liều ban đầu.

Người già: hiện nay không có sẵn số liệu đặc hiệu, tuy nhiên, nên áp dụng các biện pháp thận trọng thông thường cho người già.

Suy thận: Cần kiểm tra nồng độ zidovudine trong huyết tương (và chất chuyển hóa glucuronide của nó), kết hợp với kiểm tra các thông số huyết học để điều chỉnh liều dùng ở những bệnh nhân này.

Suy gan: sự tích tụ zidovudine có thể xảy ra trên bệnh nhân suy gan vì giảm sự glucuronide hóa. Có thể cần thiết phải điều chỉnh liều. Chú ý đặc biệt đối với những dấu hiệu không dung nạp và gia tăng khoảng cách giữa các liều cho thích hợp.

– Bệnh nhân quá mẫn cảm với zidovudine hay các thành phần của thuốc.

– Không nên dùng zidovudine cho bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp bất thường (

Tác dụng phụ

– Thiếu máu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm bạch cầu. Phản ứng phụ xảy ra thường nếu sử dụng thuốc liều cao (1200-1500mg/ngày) và bệnh nhân tiền sử bị nhiễm HIV (có suy tủy), đặc biệt ở bệnh nhân có lượng CD4+ – Tỉ lệ bị giảm bạch cầu đa nhân trung tính tăng ở những bệnh nhân có lượng bạch cầu đa nhân trung tính, nồng độ hemoglobin và nồng độ huyết thanh của vitamin B12 thấp khi khởi đầu trị liệu bằng zidovudine, hay ở những bệnh nhân dùng đồng thời paracetamol.

– Các phản ứng phụ thường gặp: buồn nôn, nôn, biếng ăn, đau bụng, nhức đầu, phát ban, sốt, đau cơ, dị cảm, mất ngủ, khó chịu, suy nhược và khó tiêu.

Các phản ứng phụ khác: buồn ngủ, tiêu chảy, chóng mặt, ra mồ hôi, khó thở, đầy hơi, lạt miệng, đau ngực, mất nhạy bén, bồn chồn, tiểu lắt nhắt, suy nhược, đau mỏi toàn thân, ớn lạnh, ho, nổi mề đay, ngứa sần và triệu chứng giống cúm.