Thuốc chống sa sút trí tuệ.

Galantamine, thuốc mới điều trị bệnh Alzheimer, làm chậm tiến trình suy thoái thần kinh.

Galantamin là thuốc có thanh thải thấp (thanh thải huyết tương vào khoảng 300ml/phút) với thể tích phân bố trung bình là (Vds trung bình 175l). Thải của galantamin theo hàm số mũ bậc 2, với bán thời tận cùng khoảng 7-8 giờ.

Các con đường chuyển hóa chính là: N-oxy hóa, N-demethyl hóa, O-demethyl hóa, glucoronid hóa và epime hoá. O-demethyl thì quan trọng hơn nhiều ở những người chuyển hóa mạnh của CYP2D6.

Trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh và kém, dạng galantamin không đổi và các glucoronid của nó đại diện cho phần lớn hoạt tính phóng xa của mẫụ.

Norgalantamin có thể được phát hiện trong huyết tương ở những bệnh nhân sau khi sử dụng nhiều lần, nhưng không vượt quá 10% nồng độ galantamin.

Dược động học của galantamin ở những người suy chức năng gan nhẹ (thang điểm Child-Pugh 5-6) thì tương tự như ở người khoẻ mạnh. Ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan trung bình (thang điểm Child-Pugh 7-9), diện tích dưới đường cong và bán thời của galatamin tăng khoảng 30%.

Sự phân bố của galantamin được nghiên cứu trên những người trẻ có chức năng thận khác nhau. Thải trừ của galantamin giảm cùng với sự giảm thanh thải creatinin. Nồng độ galantamin trong huyết tương gia tăng 38% ở những người suy chức năng thận trung bình (thanh thải creatin = 52-104 ml/phút) và tăng 67% ở những người suy thận nặng (thanh thải creatinin = 9-51 ml/phút) so với những người khoẻ mạnh cùng độ tuổi và cân nặng (thanh thải creatinin ≥ 121ml/phút).

Galantamin, một alkaloid bậc 3, là một thuốc ức chế cạnh tranh, chọn lọc và có thể đảo ngược đối với acetylcholinesterase. Ngoài ra, galantamin làm gia tăng tác động nội tại của acetylcholin lên receptor nicotin, có lẽ thông qua việc gắn kết vào một vị trí allosteric của receptor. Kết quả là có thể đạt được một sự gia tăng hoạt tính của hệ cholinergic liên quan tới việc cải thiện chức năng nhận thức ở những bệnh nhân sa sút trí tuệ loại alzheimer.

Do làm chậm suy giảm các chức năng cũng như nhận thức, tác dụng của galantamine thích hợp về mặt lâm sàng. Alzheimer là một rối loạn nghiêm trọng với sa sút trí tuệ tiến triển. Bệnh đặc trưng bởi các mảng protein và các đám rối thần kinh làm biến dạng từ từ cấu trúc não. Một protein tự nhiên là amyloid giữ vai trò chính trong quá trình hủy hoại. Galantamine tác dụng bằng cách ức chế sản sinh acetylcholinesterase, một chất bị coi là gây mất trí nhớ trong bệnh Alzheimer. Mặt khác nó cũng làm tăng đáp ứng của não với acetylcholine, chất đóng vai trò trong nhận thức. Cơ chế tác dụng thứ hai là galantamine làm tăng sự giải phóng hóa chất dẫn truyền-acetylcholin cũng như giúp cho các tế bào não tiết ra nhiều acetylcholin hơn.Thuốc không chữa khỏi bệnh Alzheimer nhưng làm giảm các triệu chứng của bệnh.

Galantamine được chỉ định trong điều trị triệu chứng sa sút trí tuệ do căn nguyên mạch máu và dạng sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến khá nặng, có hay không có liên quan bệnh lý mạch máu não.

Galantamine được uống 2 lần/ngày, nên uống vào bữa ăn sáng và tối. Ðảm bảo uống nước đầy đủ trong quá trình điều trị.

Liều khởi đầu:

Liều khởi đầu khuyên dùng là 8mg/ngày (4mg x 2 lần/ngày) trong 4 tuần.

Liều duy trì:

– Liều duy trì khởi đầu là 16mg/ngày (8mg x 2 lần/ngày) và bệnh nhân nên được duy trì với liều 16mg/ngày trong ít nhất 4 tuần.

– Gia tăng đến liều duy trì tối đa 24mg/ngày (12mg x 2 lần/ngày) cần phải được cân nhắc sau khi đã có những đánh giá đúng đắn về lợi ích lâm sàng và độ dung nạp.

– Không có hiệu ứng dội ngược sau khi ngưng điều trị đột ngột (ví dụ: chuẩn bị phẫu thuật).

Trẻ em:

Không nên sử dụng Galantamine cho trẻ em. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng Galantamine cho bệnh nhi.

Bệnh gan và suy thận:

– Nồng độ Galantamine trong huyết tương có thể gia tăng ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan hoặc thận mức độ trung bình tới nặng.

– Ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan mức độ trung bình, dựa vào mô hình dược lực học, liều khởi đầu là 4mg x 1 lần/ngày, nên uống vào bữa sáng trong vòng ít nhất 1 tuần. Sau đó, bệnh nhân cần được chuyển sang liều 4mg x 2 lần/ngày trong ít nhất 4 tuần. Ở những bệnh nhân này, liều mỗi ngày không nên vượt quá 8mg x 2 lần/ngày.

– Không nên sử dụng Galantamine cho những bệnh nhân bị suy chức năng gan nặng.

– Không cần chỉnh liều đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine lớn hơn 9ml/phút.

– Không nên sử dụng Galantamine cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine dưới 9ml/phút) bởi vì chưa có đầy đủ dữ liệu.

Ðiều trị đồng thời:

Cần xem xét việc giảm liều ở những bệnh nhân được điều trị bằng những thuốc ức chế CYP2D6 hoặc CYP3A4 mạnh.

Không được sử dụng Galantamine cho những bệnh nhân đã được biết quá mẫn với galantamine hydrobromide hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng (tần suất ≥ 5% và gấp 2 lần giả dược) là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, chán ăn, mệt mỏi, choáng váng, nhức đầu, ngủ gà và giảm cân. Buồn nôn, nôn và chán ăn thì thường gặp ở phụ nữ hơn.

Những tác dụng phụ thông thường khác (tần suất ≥ 5% ≥ giả dược) bao gồm lú lẫn, té ngã, chấn thương, viêm mũi, nhiễm trùng tiểu, mất ngủ.

Phần lớn những tác dụng phụ này xuất hiện trong giai đoạn chỉnh liều. Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn và nôn kéo dài ngắn hơn 1 tuần trong hầu hết các trường hợp và phần lớn bệnh nhân chỉ bị một lần.

Sử dụng thêm các thuốc chống nôn và uống nước đầy đủ có thể có ích trong những trường hợp này.

Run là do điều trị không thường xuyên. Ngất và nhịp tim rất chậm rất hiếm gặp.

Không thấy có những chỉ số xét nghiệm bất thường.