Các kết quả thực nghiệm trên súc vật cho thấy rằng Flumazenil không làm thay đổi các tác dụng gây bởi các chất không có ái lực với thụ thể của benzodiazepine (chẳng hạn như barbiturate, ethanol, meprobamate, các chất giống GABA và các chất chủ vận trên thụ thể của adenosine); nhưng Flumazenil lại ngăn chặn tác dụng gây bởi các chất chủ vận không benzodiazepinique trên các thụ thể của benzodiazepine, như cyclopyrrolone (như zopiclone chẳng hạn) và các triazolopyridazine. Flumazenil tiêm tĩnh mạch trung hòa một cách nhanh chóng (trong 30-50 giây) các hiệu quả gây ngủ và an thần của benzodiazepine, và các hiệu quả này có thể xuất hiện lại từ từ sau đó vài giờ, tùy theo thời gian bán hủy của thuốc và tương quan về liều giữa thuốc chủ vận và thuốc đối kháng đã dùng.

Flumazenil được dung nạp tốt, ngay cả khi dùng liều cao. Các nghiên cứu về độc tính được thực hiện trên súc vật đã cho thấy rằng Flumazenil có độc tính thấp và không gây đột biến gène. Flumazenil có thể gây tác động chủ vận nội tại nhẹ như chống co giật chẳng hạn.

Trong khoa gây mê:

– Ngưng tác dụng gây mê toàn thân trong thời kỳ dẫn mê và duy trì mê bởi benzodiazepine ở bệnh nhân;

– Ngưng tác dụng an thần gây bởi benzodiazepine trong các phẫu thuật ngắn với mục đích chẩn đoán hoặc điều trị cho bệnh nhân nhập viện hoặc điều trị ngoại trú.

– Trung hòa các phản ứng ngược của benzodiazepine.

Trong khoa săn sóc đặc biệt:

– Chẩn đoán và (hoặc) điều trị quá liều benzodiazepine do cố ý hoặc do ngộ độc;

– Chẩn đoán nguồn gốc của hôn mê không giải thích được để phân biệt đó là do benzodiazepine hay của một nguyên nhân khác (dược lý hoặc thần kinh);

– Hủy một cách chuyên biệt các tác dụng trên hệ thần kinh trung ương do quá liều benzodiazepine (tái lập lại sự thông khí phổi tự phát nhằm tránh đặt nội khí quản hoặc để ngưng dùng máy giúp thở).

Flumazenil có thể được dùng bằng đường tiêm truyền bằng cách pha loãng trong glucose 5% hoặc trong dung dịch NaCl 0,9%.

Các biện pháp hồi sức khác có thể được tiến hành song song.

Trong khoa gây mê:

– nên dùng liều khởi đầu là 0,2mg, tiêm tĩnh mạch chậm trong vòng 15 giây;

– nếu mức độ ý thức mong muốn của bệnh nhân chưa đạt được trong vòng 60 giây, có thể tiêm tiếp liều thứ hai (0,1mg). Trong trường hợp cần thiết, có thể thực hiện lại động tác này cách nhau 60 giây, liều tổng cộng tối đa là 1mg. Liều thông thường là 0,3-0,6mg.

Trong khoa săn sóc đặc biệt:

– liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch là 0,3mg;

– nếu mức độ ý thức mong muốn của bệnh nhân chưa đạt được trong vòng 60 giây, có thể tiêm tiếp Flumazenil cho đến khi bệnh nhân tỉnh dậy hoặc cho đến khi đạt đến liều tổng cộng tối đa là 2 mg

Trường hợp ngủ li bì tái diễn lại, truyền tĩnh mạch với liều 0,1-0,4 mg/giờ tỏ ra có hiệu quả. Tốc độ tiêm truyền phải được điều chỉnh theo từng bệnh nhân theo mức độ hồi tỉnh được ghi nhận.

Nếu tình trạng ý thức của bệnh nhân và chức năng hô hấp không cho thấy có sự cải thiện nào đáng kể sau khi dùng lặp lại các liều Flumazenil, phải nghĩ đến nguyên nhân không phải là do benzodiazepine.

– Liều dùng của Flumazenil phải được đánh giá lại cẩn thận ở bệnh nhân được xem như bị tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc được xác nhận là có tiền sử bị chứng lo âu kinh niên hay thoáng qua. Ở những bệnh nhân bị chứng lo âu này (nhất là các bệnh nhân bị bệnh mạch vành), nên giữ lại một mức độ an thần trong thời kỳ hậu phẫu hơn là làm cho bệnh nhân tỉnh dậy hoàn toàn.

– Cần lưu ý đến cảm giác đau trong thời kỳ hậu phẫu. Do đó sau một phẫu thuật quan trọng, nên duy trì bệnh nhân ở tình trạng an thần vừa phải.

– Khi điều trị những bệnh nhân đã dùng liều cao benzodiazépine trong thời gian dài, lợi ích của việc dùng Flumazenil phải được cân nhắc cẩn thận trước nguy cơ có thể phát động các triệu chứng cai thuốc do benzodiazépine. Mặc dầu liều lượng đã được đánh giá một cách thận trọng mà vẫn xảy ra các triệu chứng cai thuốc, có thể phải dùng trở lại benzodiazepine với liều thấp.

– Hiện nay, do kinh nghiệm điều trị còn thiếu, khi sử dụng Flumazenil cho trẻ em dưới 15 tuổi phải lưu ý đến độ trầm trọng của các nguy cơ có thể xảy ra (nhất là khi bị quá liều) và lợi ích điều trị mong muốn.

– Không nên sử dụng các chất đối kháng ở bệnh nhân bị động kinh được điều trị lâu dài bằng benzodiazepine.

– Ở bệnh nhân bị chấn thương sọ não nghiêm trọng (và/hoặc áp lực nội sọ không ổn định), Flumazenil có thể làm tăng áp lực nội sọ.

Lái xe và vận hành máy móc: mặc dầu bệnh nhân đã được làm thức dậy và đã có ý thức trở lại sau khi tiêm tĩnh mạch Flumazenil, tuy nhiên cũng cần phải lưu ý tránh làm những việc cần phải tập trung cao, như lái xe và vận hành máy móc trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc, vì tác dụng của benzodiazepine trước đó có thể xuất hiện trở lại.

CHÚ Ý ÐỀ PHÒNG

– Flumazénil chỉ đối kháng với benzodiazepine, và không có hiệu lực nếu hôn mê gây bởi các thuốc khác. Trong khoa gây mê, cũng cần lưu ý rằng phải đảm bảo không còn tác dụng làm giãn cơ trước khi tiêm Flumazenil.

– Thời gian tác động của thuốc thường ngắn so với của benzodiazepine, cần tiếp tục theo dõi cho đến khi dự kiến là flumazenil mất tác động do có thể xảy trở lại sự ngủ gà.

– Ở bệnh nhân có nguy cơ cao, nên cân nhắc giữa lợi ích làm mất tác dụng của benzodiazepine với nhược điểm là làm thức giấc nhanh.

– Ở bệnh nhân được điều trị lâu dài bằng benzodiazepine, tiêm nhanh với liều cao flumazénil (trên 1 mg) có thể gây các triệu chứng cai thuốc và do đó cần phải tránh. Trường hợp có biểu hiện không mong muốn của hội chứng cai thuốc, cần tiêm tĩnh mạch chậm benzodiazepine.

– Ở bệnh nhân được điều trị dài hạn bằng benzodiazépine hoặc quá liều do nhiều loại thuốc (chủ yếu là các thuốc chống trầm cảm imipramine phối hợp với các benzodiazepine), tác dụng đối kháng của flumazenil trên tác dụng của benzodiazepine có thể làm dễ dàng cho sự xuất hiện các rối loạn thần kinh (co giật) và các rối loạn nhịp tim trên thất.

Bảo quản thuốc ở nhiệ độ không quá 30 độ C.

– Phân bố: Thể tích phân phối trung bình khi đã đạt đến nồng độ ổn định (Vss = 0,95l/kg) thì tương tự với của benzodiazepin có cấu trúc tương tự; điều này cho thấy thuốc được phân phối tốt đến các mô. Flumazenil được đào thải gần như hoàn toàn (99%) bằng đường ngoài thận.

– Chuyển hoá: Người ta đã tìm thấy acid carboxylique dưới dạng tự do và dưới dạng liên hợp như là chất chuyển hóa chính trong nước tiểu người. Trong các test về dược lý, chất chuyển hóa chính tỏ ra không có hoạt tính, đồng thời là chất chủ vận cũng như là chất chuyển hóa của benzodiazepin.

– Thải trừ: Sự thanh thải hoàn toàn trong huyết tương của Flumazenil vào khoảng 1 lít/phút; và có thể chủ yếu được gán cho quá trình thanh thải ở gan. Tỉ lệ thanh thải yếu qua thận cho thấy thuốc được tái hấp thu tốt sau quá trình lọc ở cầu thận. Nếu dùng đồng thời Flumazenil và benzodiazépine, midazolam, flunitrazepam hoặc lormetazepam, các thông số dược động học cơ bản của Flumazenil không bị biến đổi.